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生物制品穩定性研究技術指導原則（試行）

發布時間：

2017-11-21

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一、前言 穩定性研究是貫穿於(yú)整個藥品研發階段和支持藥品上市及上市後研究的重要内容,是産(chǎn)品有效期設定的依據，可以用於(yú)對産(chǎn)品生産(chǎn)工藝、制劑處方、包裝材料選擇合理性的判斷 ，同時也是産(chǎn)品質量标準制訂的基礎。爲規範生物制品穩定性研究，制定本技術指導原則。 本技術指導原則适用於(yú)生物制品的原液、成品或中間産(chǎn)物等的穩定性研究設計、結果的分析等。對於(yú)一些特殊品種，如基因治療和細胞治療類産(chǎn)品等，還應根據産(chǎn)品的特點開展
一、前言
 
穩定性研究是貫穿於(yú)整個藥品研發階段和支持藥品上市及上市後研究的重要内容,是産(chǎn)品有效期設定的依據，可以用於(yú)對産(chǎn)品生産(chǎn)工藝、制劑處方、包裝材料選擇合理性的判斷，同時也是産(chǎn)品質量标準制訂的基礎。爲規範生物制品穩定性研究，制定本技術指導原則。
 
本技術指導原則适用於(yú)生物制品的原液、成品或中間産(chǎn)物等的穩定性研究設計、結果的分析等。對於(yú)一些特殊品種，如基因治療和細胞治療類産(chǎn)品等，還應根據産(chǎn)品的特點開展相應的研究。
 
生物制品穩定性研究與評價應當(dāng)遵循本指導原則，並(bìng)應符合國家藥品管理相關規定的要求。
 
二 、研究内容
 
開展穩定性研究之前，需建立穩定性研究的整體計(jì)劃(huà)或方案，包括研究樣品、研究條件、研究項目、研究時間、運輸研究、研究結果分析等方面。
 
生物制品穩定性研究一般包括實際貯存條件下的實時穩定性研究（長期穩定性研究）、加速穩定性研究和強制條件試驗研究。長期穩定性研究可以作爲設定産品保存條件和有效期的主要依據 。加速和強制條件試驗可以用於(yú)瞭(le)解産品在短期偏離保存條件和極端情況下産品的穩定性情況，爲有效期和保存條件的確定提供支持性數據。
 
穩定性研究過程中採(cǎi)用的檢測(cè)方法應經過驗證，檢測(cè)過程需合理設計，應盡量避免人員、方法或時間等因素引入的試驗誤差。長期穩定性研究採(cǎi)用方法應與産品放行檢測(cè)用方法相一緻；中間産物或原液及成品加速、強制條件試驗檢測(cè)用方法應根據研究目的和樣品的特點採(cǎi)用合理、敏感的方法。
 
穩定性研究設計時還應考慮各個環節樣品貯存的累積保存時間對(duì)最終産(chǎn)品穩定性的影響。
 
（一）樣品
 
研究樣品通常包括原液 、成品及産(chǎn)品自帶(dài)的稀釋液或重懸液，對因不能連續操作而需保存一定時間的中間産(chǎn)物也應進行相應的穩定性研究。
 
穩定性研究的樣品批次數量應至少爲三批。各個階段穩定性研究樣品的生産工藝與質量應一緻（即具有代表性），批量應至少滿足穩定性研究的需要。研究用成品應來自不同批次原液。成品穩定性研究應採(cǎi)用與實際貯存相同的包裝容器與密閉(bì)系統；原液或中間産物穩定性研究可以採(cǎi)用與實際應用相同的材質或材料的容器和密封系統。
 
穩定性研究中可以根據檢測(cè)樣品的代表性，合理的設計研究方案，減少對部分樣品的檢測(cè)頻度或根據産(chǎn)品特點（如規格）選擇部分代表性檢測(cè)項目。原則上，濃度不一緻的多種規格的産(chǎn)品，均應按照要求分别開展穩定性研究。
 
（二）條件
 
穩定性研究應根據研究目的和産(chǎn)品自身特性對研究條件進行摸索和優化 。穩定性研究條件應充分考慮到今後的貯存、運輸及其使用的整個過程。根據對各種影響因素（如溫度、濕度 、光照、反複凍融、振動、氧化 、酸堿等相關條件）的初步研究結果，制定長(zhǎng)期、加速和強制條件試驗等穩定性研究方案。
 
1．溫度
 
長期穩定性研究的溫度條件應與實際保存條件相一緻；強制條件試驗中的溫度應達到可以觀察到樣品發生降解並(bìng)超出質量标準的目的；加速穩定性研究的溫度條件一般介於(yú)長期與強制條件試驗之間 ，通常可以反映産品可能短期偏離於(yú)實際保存條件的情況。
 
2.濕度
 
如能證明包裝容器與密封系統具有良好的密封性能，則不同濕度條件下的穩定性研究可以省略；否則，需要開(kāi)展相關(guān)研究。
 
3．反複凍融
 
對於(yú)需冷凍保存的原液、中間産物，應驗證其在多次反複凍融條件下産品質量的變(biàn)化情況。
 
4．其他
 
光照、振動(dòng)和氧化等條件的研究應根據産(chǎn)品或樣品的貯存條件和研究目的進行設計。
 
另外，液體制劑在穩定性研究中還(hái)應考慮到産(chǎn)品的放置方向，如正立、倒立或水平放置等。
 
模拟實際使用情況的研究應考慮産(chǎn)品使用 、存放的方式和條件，如注射器多次插入與抽出的影響等。對於(yú)一些生物制品，如用於(yú)多次使用的、單次給藥時間較長的（如靜脈滴注）、使用前需要配制的、特殊環境中使用的（如高原低壓、海洋高鹽霧等環境）、以及存在配制或稀釋過程的小容量劑型等特殊使用情況的産(chǎn)品 ，應開展相應的穩定性研究，以評估實際使用情況下産(chǎn)品的穩定性。
 
（三）項目
 
考慮到生物制品自身的特點，穩定性研究中應採(cǎi)用多種物理、化學和生物學等試驗方法，針對多個研究項目對産品進行全面的分析與檢定。檢測項目應包括産品敏感的 ，且有可能反映産品質量、安全性和/或有效性的考查項目，如生物學活性 、純度和含量等。根據産品劑型的特點，應考慮設定相關的考察項目，如注射用無菌粉末應考察其水分含量的變(biàn)化情況；液體劑型應採(cǎi)用适宜的方法考察其裝量變(biàn)化情況等。對年度檢測時間點，産品應盡可能進行檢測項目的全面檢定。
 
1．生物學活性
 
生物學活性檢測(cè)是生物制品穩定性研究中的重點研究項目 。一般情況下，生物學活性用效價來表示，是通過與參(cān)考品的比較而獲得的活性單位。研究中使用的參(cān)考品應該是經過标準化的物質。另外，還需要關注應用參(cān)考品的一緻性和其自身的穩定性。同時，可依據産品自身的特點考慮體内生物學活性、體外生物學活性或其他替代方法的研究。
 
2．純度
 
應採用多種原理的純度檢測方法進行綜合的評估。降解産物的限度應根據臨床前研究和臨床研究所用各批樣品分析結果的總體情況來制定。長期穩定性研究中，發現有新的降解産物出現或者是含量變化超出限度時，建議對其進行鑒定，同時開展安全性與有效性的評估 。對於(yú)不能用适宜方法鑒定的物質或不能用常規分析方法檢測純度的樣品，應提出替代試驗方法，並(bìng)證明其合理性 。
 
3．其他
 
其他一些檢測(cè)項目也是生物制品穩定性研究中較爲重要的方面，需在穩定性研究中加以關注。如，含量、外觀(顔色和澄清度，注射用無菌粉末的顔色、質地和複溶時間)、可見異物、不溶性微粒、pH值、注射用無菌粉末的水分含量、無菌檢查等。添加劑(如穩定劑、防腐劑)或賦形劑在制劑的效期内也可能降解，如果初步穩定性試驗有迹象表明這些物質的反應或降解對(duì)藥品質量有不良影響時，應在穩定性研究中加以監測(cè)。穩定性研究中還應考慮到包裝容器和密封系統可能對(duì)樣品具有潛在的不良影響，在研究設計過程中應關注此方面。
 
（四）時間
 
長期穩定性研究時間點設定的一般原則是，第一年内每隔三個月檢測一次，第二年内每隔六個月檢測一次，第三年開始可以每年檢測一次。如果有效期（保存期）爲一年或一年以内，則長期穩定性研究應爲前三個月每月檢測一次，以後每三個月一次。在某些特殊情況下，可靈活調整檢測時間，比如，基於(yú)初步穩定性研究結果，可有針對性的對産品變(biàn)化劇烈的時間段進行更密集的檢測。原則上，長期穩定性研究應盡可能做到産品不合格爲止。産品有效期的制定應根據長期穩定性研究結果設定。強制和加速穩定性研究應觀察到産品不合格。
 
申報(bào)臨床試驗階段的穩定性研究，應可以說明産(chǎn)品的初步穩定性情況。申報(bào)生産(chǎn)上市時，穩定性研究應爲貯存條件和有效期（保存期）的制定提供有效依據。
 
（五）運輸穩定性研究
 
生物制品通常要求冷鏈保存和運輸，對産品（包括原液和成品）的運輸過程應進行相應的穩定性模拟驗證研究。穩定性研究中需充分考慮運輸路線 、交通工具、距離、時間、條件（溫度、濕度、振動情況等）、産品包裝情況（外包裝、内包裝等）、産品放置情況和監控器情況（溫度監控器的數量、位置等）等。穩定性研究設計時，應模拟運輸時的最差條件，如運輸距離、振動頻率和幅度及脫冷鏈等。通過驗證研究，應確認産品在運輸過程中處於(yú)拟定的保存條件下可以保持産品的穩定性，並(bìng)評估産品在短暫的脫離拟定保存條件下對産品質量的影響。對於(yú)需要冷鏈運輸的産品，應對産品脫離冷鏈的溫度、次數、總時間等制定相應的要求。
 
（六）結果的分析
 
穩定性研究中應建立合理的結果評判方法和可接受的驗收标準。研究中不同檢測(cè)指标應分别進行分析；同時，還應對産(chǎn)品進行穩定性的綜合評估。
 
同時開展研究的不同批次的穩定性研究結果應該具有較好的一緻性，建議採(cǎi)用統計學的方法對批間的一緻性進行判斷。同一批産品，在不同時間點收集的穩定性數據應進行趨勢分析，用以判斷降解情況。驗收标準的制定應在考慮到方法學變異的前提下，參考臨床用研究樣品的檢測值對其進行制定或修正，該标準不能低於(yú)産品的質量标準。
 
通過穩定性研究結果的分析和綜合評估，明確(què)産(chǎn)品的敏感條件、降解途徑、降解速率等信息，制定産(chǎn)品的保存條件和有效期（保存期）。
 
三、标示  
 
根據穩定性研究結果，需在産品說明書或标簽中明確(què)産品的貯存條件和有效期。不能冷凍的産品需另行說明。若産品要求避光、防濕或避免凍融等，建議在各類容器包裝的标簽中和說明書中注明。對於(yú)多劑量規格的産品，應标明開啓後最長使用期限和放置條件。對於(yú)凍幹制品，應明確(què)凍幹制品溶解後的穩定性，其中應包括溶解後的貯存條件和最長貯存期。
 
四、名詞解釋
 
降解産(chǎn)物：産(chǎn)品在貯存過程中随時間發生變(biàn)化而産(chǎn)生的物質。這種變(biàn)化可能發生在産(chǎn)品生産(chǎn)過程中或貯存過程中 ，如脫酰胺、氧化、聚合、蛋白質水解等。
 
中間産(chǎn)物：生産(chǎn)過(guò)程中形成的、爲下一步工藝所用的物質，不包括原液。
 
有效期:産(chǎn)品可供臨床正常使用的最大有效期限（天數、月數或年數）。該有效期是根據在産(chǎn)品開發過程中進行穩定性研究獲得的貯存壽命而確(què)定。
 
保存期:原液和中間(jiān)産(chǎn)物等在适宜的貯存條件下可存放的時間(jiān)。
 
長期穩定性研究：實際貯存條件下開展的穩定性研究，用於(yú)制定産(chǎn)品的有效期和原液的保存期。
 
加速穩定性研究：高於(yú)實際(jì)貯存溫度條件下的穩定性研究。通常是指37℃或室溫。
 
強制條件試驗:影響較爲劇烈的條件下進行的穩定性研究，如高溫、光照、振動(dòng)、反複凍(dòng)融、氧化等。 

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